Situata nella graziosa piazzetta dedicata a Giordano Bruno, lungo Corso Cavour, la chiesa di San Domenico fu costruita nei primi anni del Trecento su progetto, secondo quanto afferma il Vasari, di Giovanni Pisano.
In origine, l’edificio era una grande chiesa gotica a sala - con le navata della stessa altezza - caratterizzata da dieci pilastri ottagonali, imponenti archi ogivali e grandi finestre con vetrate dipinte. L'abside è illuminata da un'enorme finestra con vetrate decorate.
In San Domenico sono conservate importanti opere d'arte. Tra queste il monumento funebre di Papa Benedetto XI; l’Altare del Rosario, opera di Agostino ed altri. Il pregevole coro ligneo si deve a Crispolto da Bettona e ad Antonio Mercatello.
In due chiostri dell'annesso convento hanno sede l’Archivio di Stato ed il Museo Archeologico Nazionale dell’Umbria. Quest’ultimo vanta una bella collezione di reperti preistorici, etruschi e romani, provenienti dal territorio di Perugia e di tutta l’Umbria.